ثقافة صحية

الأبحاث الحديثة الجارية  في موضوع الدنا DNA ومن ضمنها الجينات تسير سراعاً وتكتشف كلّ يوم تقريباً ما قد يجعل الإنسان يفهم كنهه بيولوجيّاً ويتفادى ما يضرّه وربّما يستطيع علاج بعض الأمراض التي تنتابه دون الرجوع إلى الطبيب أو استعمال الأدوية التي يفتك معظمها في الجسم لأضرارها الجانبيّة، وخصوصاً أدوية مرض السكّر الذي باستطاعة المرء التعامل معه بالغذاء وممارسة التمارين البدنية فقط. ولكنّ بعض ما يجري داخل الخليّة، وهي وحدة البناء لجسم الإنسان، يُمكن تداركه إلا إذا كان التغيير في الخليّة تلقائيّاً (لا إراديّاً) وهذا الأخير يعتمد على الحظّ! وإنّي هنا أحبّ أن أستعرض (عواقب) جزأين (جذريْن) من مادتين كيميائتين تتحكّمان في مصير الإنسان لتداخلهما في دنا الخلية التي تكون مفيدة جدّاً في نشوء الإنسان واستمرار حياته من ناحية، وقد تكونان وبالاً عليه من ناحية أخرى تبعاً للظروف التي تجابهه. سأستعرض هذه الأمور بإيجاز وبطريقة مبسّطة أرجو أن لا يعسر فهمها بالرغم من بعض المصطلحات العلمية التي وجدت ذكرها أمراً لازباً. فالجينات ليست كلّ شيْ كما يُعتـَقَـدُ أو كان يُعتَـقَـدُ، بل هي أسيرة التأثيرات التي تطرأ عليها فتغيّر عملها خيراً أو شرّاً هي ما يُطلَق عليه اسم Epigenetics ، وهنا تلعب مادّتان أو جذران )من مادّتين كيميائيّـتـيْن في الذنا التي هي مركز حياة الخلية أو الإنسان أو الحيوان أو النبات . فما هو  هذا التغيير؟

Epigenetics

كلمة Epigenetics تعني ما فوق الجينيّ ، حيث (Epi ) تعني فوق أو على، أيْ أنَّ لها السيطرة على الجينات سواءٌ كان ذلك تلقائيّاً (طبيعيّاً) أو بيئيّاً، فهي دراسة التغيّرات التي تطرأ على الدنا DNA ومن ثمَّ على الجينات، فتغيّر مسارها أو عملها فتسبّب فتحَها أو غلقَها دون المساس بتسلسل قواعدها . فـفي بعض الحالات توقف عمل بعض الجينات (تعطّلها عن عملها) أو تفتحها (تجعلها فعّالة) تبعاً للظروف. هذه الظروف موجودة في كلّ مكان تصاحب الفرد (إنساناً أو أيّ كائن حيّ متعدّد الخلايا) كالغذاء، النوم، تعاطي الأدوية، الإشعاعات ، التمارين البدنيّة، النوم أو التقدّم في العمر (الشيخوخة) كلّ هذه الأمور تسبّب تحويراً كيميائيّاً في الدنا تؤدّي إلى فتح الجينات أو غلقها. كما إنّها في بعض الأمراض، كالسّرطان مثلاً، تجعل الجينات تسير عكس اتجاهها، فهي تفتح أو تُغلق على عكس طبيعتها أو ما يُرادُ لها . هذه الآليّة تجعل الإنسان فريداً أيضاً في تصرّفاته أو أحواله، كأنْ تجعله يكره طعم بعض الأغذية بينما غيره يتلذذ بتذوّقها أو تجعله اجتماعيّاً أكثر من غيره ، فليس كلّ الأفراد متساوين في الاستجابة لظروف البيئة . وكلّ هذه الأمور تتمّ نتيجة ارتباط مجموعتين كيميائيّتـيْن هما المثيل (CH3) الذي يُضاف إلى شريط الدنا ذاتها حيث يرتبط بالقاعدة سايتوسين (نيوكليوتايد) القريبة من القاعدة گوانين .(تتكوّن الدنا من أربع قواعد نتروجينيّة متكرّرة (نيوكليوتايدات) هي أدنين، گوانین، ثايمين وسايتوسين) وإنّ إضافة مجموعة المثيل (CH3) إلى شريط الدنا عملية تغيير هامّة، حيث تتمّ السيطرة على الجين بهذا التحوير. وتقوم الخميرة (إنزايم) مثيل ترانسفريس Methyltransferase  بهذه الاضافة. 

والمجموعة الأخرى هي الأستيل (CH3CO) الذي يضاف إلى الحامض الأميني لآيزين Lysine الموجود في الهستون (سيأتي شرحه بعد قليل) والذي هو وشريط النيوكليوتايد الملتف عليه وحدة الكروماتين Chromatin . فما هو الكروماتين؟

الكروماتين

في كل خليّة تحتوي على نواة Eukaryote تكون الدنا DNA معبّأة مع رنا RNA وبروتين لمساعدتها في وظيفتها التي لا تتمّ بدونهما . هذه المجموعة تسمّى كروماتين Chromatin  الذي هو المادّة الصِّبغية الذي يُمثّل الدنا والذي تتفرّع منه الكروموسومات. يتألف الكروماتين من وحدات صغيرة، تتكوّن كلّ منها من 8 جزيئات بروتين يُسمّى هِستون Histone  يلتف عليه شريط من الدنا بطول 147  قاعدة نتروجينيّة  مزدوجة Nucleotide ، فيكوّن ما يسمّى بـ (نيوكليوسوم )Nucleosome أو الجسم النووي. ولكنّ هذا البروتين لا يبقى نقيّاً دون أن تتناوله عوامل البيئة بالتحريف، حيث درجة الحرارة ونوع الغذاء والكآبة واستعمال الأدوية وغيرها تلعب دوراً كبيراً في هذا المضمار. فهي تسبّب تحوير الخمائر (الإنزيمات) للكروماتين فتكون النتيجةُ التأثيرَ على إفصاح/إنتاج الجينات من البروتينات، فتقلّ أو تكثر أو لا تُنتَج. هذه التغيّرات الطارئة، إنْ كانت في الخليّة الجسميّة، تغيّر صفات الفرد نفسه، وقد يُورثُها أو لا يُورثُها أطفالَه، ، وإنْ تكنْ في الخليّة الجنسيّة يكُـنْ إيراثها وارداً، حيث يكتسب الطفل هذه الصِّفاتِ حتى لو خلت البيئة بعد ذلك من هذه العوامل المغيِّرة. هذه الأمور اعتبرها العالم الفرنسي لآ مارك عام 1809 نموذجاً لتطوّر الإنسان.

فالنيوكليوسوم هو ذلك التركيب الذي بواسطته تلعب البيئة دورها في تغيير الجينوم.  والجينوم هو مجموعة المواد الجينية في الخلية الذي يبلغ تعدادها 3 بلايين (مليارات) قاعدة مزدوجة (نيوكليوتايد) ويوجد جينومان في كلّ خلية جسميّة، ذكري وانثوي، بينما الخلية الجنسية، حيمن أو بيضة، تحتوي على جينوم واحد، ذكري أو أنثوي ومتى اتّحدا تتكون البيضة المخصّبة (زايكوت) بجينوميْن.

تلعب عوامل البيئة  دوراً كبيراً في ديمومة سلامة أو خلخلة الجينوم. فعادةً تساعد على ضمان سلامة الخليتين الناتجتين من انفسام الخلية دون تشوه في محتوياتها وخصوصاً الكروموسومات. يتكون جسم الإنسان، حسب التخمينات، من أكثر من 37 تريليون خلية حيث يوجد في كل خليّة حواليْ 20500 جين ينتج البروتين. ويكون أمراً ضرورياً أن يُستنسَخَ الجينوم بامانة ودقّة تامّتيْن في الخلية الجسميّة وإلاّ فالمرض والعاهة وربّما الموت. أمّا إذا حدث تغيير في استنساخ جينوم الخلية الجنسيّة فالمصيبة أعظم، حيث ينتقل هذا التشوّه وراثياً إلى الأجيال القادمة. ولكنْ في كلّ الحالات يبقى تسلسل أو تعاقب القواعد النتروجينية في الدنا ثابتاً لا يتغيّر. كما وتلعب التغييرات (المثيل مثلاً) الدور في ابطال فعالية أحد كروموسومَيْ X في الأنثى ليكون ثمّة كروموسوم X واحد فعّال يعادل الكروموسوم X الوحيد في الذكر. كذلك تلعب دوراً فيما يُسمّى بالدمْغ Imprinting حيث يكون أحد الأليلين (الجينين) عاطلاً، سواءٌ أكان موروثاً من الأب أم الأم والأخر فعّالاً، فيكتسب الطفل صفة ذلك الجين، كأن يكون لون عينيه (أزرق) موروثاً من الأم أو شعره أسود موروثاً من الأب فقط. وقد وُجد أيضاً أنّ الرنا RNA الطويلة التي لا تدوّن أيّ بروتين تلعب دوراً كبيراً في ابطال أحد الكروموسومين X في الأنثى. وعمل آخر هامّ تقوم به هذه العوامل فوق الجينيّة هوحماية الكروموسومات وخصوصاً نهاياتها المسمّاة بالتلوميرات Telomeres التي بدونها تلتصق نهايات هذه الكروموسومات ببعضها البعض مما يؤدّي إلى تشوّه الخلية أو موتها.

المواد الجينيّة المتنقّلة Transposable Elements

هي قطع من الدنا تستطيع مضاعفة ذاتها وتنتقل بين الجينات ولا تنتج البروتين. ولما كان عدد الجينات التي تنتج البروتين حواليْ 20500 جين في الجينوم والذي يشكل 1% فقط من الجينوم، تشكّل تعاقبات أو تسلسلات الدنا المضاعفة ذاتها معظم الجينوم والتي يأتي معظمها من المواد الجينيّة المتنقلة التي تشكّل خطراً على الفرد لغرز هذه القطع الجديدة الناتجة في جينوم الفرد مما تسبب اضطراباً في الوظائف والفعاليّات، وهنا يأتي دور العوامل فوق الجينيّة لتحمي هذا الجينوم من هذه الأخطار.

هذه القطع الصغيرة من الدنا والمسمّاة ترانسبوزونات Transposons لها قابليّة تضاعف ذاتها وتغرز النُسَخَ التي تنتجها في الكروموسوم بطريقة عشوائيّة. وبهذا تغيّر التركيب البنيوي للفرد. ولكيْ تقوم بهذه العمليّة تحتاج إلى تعاقبات متحركة، وهنا يأتي دور التنازع على البقاء حيث يقوم الكائن الحيّ متعدّد الخلايا كالإنسان مثلاً بإبطال هذه الحركة الضرورية للترانسبوزونات للقيام بعملها، بتحوير تركيب الكروماتين ليكوّن  كروماتيناً غير فعّال ((هيتروكروماتين) على الترانسبوزونات، فيمنع تعاقبات الترانسبوزونات المتحركة من الوصول إلى (ماكنة) الاستنساخ. وهذا الهيتروكروماتين يغلق عملية الاستنساخ وحركة الترانسبوزونات.

الشيخوخة والعوامل فوق الجينية

في الشيخوخة أو تقدم العمرتزيد اضطرابات الجينوم أو تخلخله وذلك بسبب التشوّه الجيني المتزايد، كأنْ تكون الخلايا بعدد أقل من الكروموسومات، فقدان الهيتروكروماتين الذي يسدّ أبواب تنافذ الترانسبوسونات فتنفذ وتحدث تشويهات. فمثلاً تقل سرعة انقسام الخلايا حيث تزيد سرعة خلل توزيع أو انفصال الكروموسومات والتي تكون الخليتان الناتجتان من انقسام الخلية غير متماثلتين، مثلاَ أن تحويَ إحدى الخليتين كروموسوماً زائداً والأخرى كروموسوماً ناقصاً. والغريب أنّ هذا الأمر يقع في الذكر أكثر منه في الأنثى. كما إنّ عملية سدّ المنافذ أمام الترانسبوزونات تكون ضعيفة لقلّة تكوين الهيتروكروماتين . وبهذا يزيد تضاعف الترانسبوزونات ومنْ ثًمَّ تخلخلُ الجينوم.

تكوين الهيتروكروماتين يعتمد على إدخال مجموعة المثيل، ففي متقدّمي العمر يضعف/ يقلّ  إدخال مجموعة المثيل إلى الكروماتين كما أنّ المتكوّن منه يتحطم فيسهل تخلخل الجينوم. لذا يلعب المثيل دوراً كبيراً في (تثبيت) الجينوم وفي انفصال أو توزيع الكروموسومات بطريقة منظًّمة حيث تستلم كلّ خلية ناتجة من الانقسام حصًّتها من الكروموسومات دون زيادة أو نقصان.

المنظِّمات فوق الجينيّة تغيّر إمكانية وصول قِطَع الدنا إلى آليّة (ماكنة)الاستنساخ بتحوير (تغيير) الدنا والهستون كيميائياً ليجعل الكروماتين يتّخذ شكلاً آخر مغايراً. فبهذا تعمل المنظِّمات فوق الجينية في تناسق، تغلق هذا الجين وتفتح ذاك الجين دون أن تتلاعب بتعاقب الدنا، فلا يتغيّر تركيب الجينات من ناحية تسلسل قواعدها النتروجينية. وبمعنى آخر إنّ عمل هذا الجين يتغيّر، فقد ينتج بروتيناً (إنزايم، هورمون أو بروتيناً فعّالاً) بأكثر مما ينتجه .

إنَّ إضافة مجموعة المثيل إلى أو إزاحتها من القاعدة سايتوسين الهستون يؤثّر على إفصاح الجينات من حيث غلقها وفتحها. إنّ اكتشاف الإنزايم دي مثيليس Demethylase التي تزيح (المثيل) دلّ على أنّ ارتباط المثيل بالهستون قد يزول.

الهستون هو أحد مكوّنات الكروماتين، وله نهاية بارزة (ذيل) من النيوكليوسوم، وهذا (الذيل) هو الذي يرتبط بمجموعة المثيل ممّا يؤدّي إلى تغيير يؤثّر على تنظيم عمل الجين.

أمّا الأستيليشن أو إضافة مجموعة الأستيل إلى الهيستون فيتمّ بارتباطها بالحامض الأميني لايزين الموجود في نهاية الهستون والذي تقوم به خميرة (إنزايم) هستون أستيل تراىسفيريس وعند هذا يكون الكروماتين (فعّالاً) ويُسمّى (يوكروماتين)  على أنّ هذا الارتباط قد يزول أيضاً ، فقد يُزاح من قبل الإنزايم دي أستيل ترانسفريس  فيصبح غير فعّال، وهو ما يُسمّى بـ(الـهِيتروكروماتين)

الضرر والنفع

أضرار المثيليشين هي عندما يضاف المثيل إلى إلى الجينات قامعة الورم  Tumour-Suppressor Genes يمنعها من القيام  بمهمتها أيْ يُبطل فعاليتها، وقد وُجد أنّ جينوم الخليّة السرطانية يحتوي على مقدار كبير من مجموعة المثيل. ومقارنة بالخلية العادية السليمة وجد الباحثون أن الخلية السرطانية تحتوي على عدد قليل من مجموعة المثيل ولكنّ الجينات قامعة الورم الموجودة فيها تحتوي على المزيد منه. إنّ إدخال المثيل إلى الدنا يعتمد على ظروف البيئة (داخل الجسم) أو خارجه وهو ما يتلقاه الإنسان من طعام أو حرارة طقس أو إشعاعات أو أدوية وغير ذلك. فمن الفائدة إدخال المثيل في الجين الذي يجب (غلقه)، وإلا سيأخذ بإنتاج ما يكون في  ضرر الإنسان. وعكس ذلك (فتح) الجين إذا كان إنتاجه ذا فائدة. أمّا الأستلة فهي تجعل الكروماتين فعّالا (يوكروماتين) بينما إزاحة الأستيل منه تجعله خاملاً (هيتروكروماتين)

ولإعطاء صورة مبسّطة نذكر ألية التنظيم بإيجاز في هذه العملية:

الدنا كبيرة جدّاً، ولتكون في نواة الخليّة دون أن تتكسّر، وجب أن تكون ملفوفة ومرصوصة/ مكدّسة حتّى تحتويها النواة سالمة، وأنْ تلتفّ بشدّة حول البروتين (هِستون) الضروري لحفظها وسلامتها وفعّاليتها. ولما كانتْ الدنا ملتفّة بشدّة، تكون الجينات فيها مضغوطة. وإذا كانت الجينات مضغوطة، فلا تستطيع أنْ تعمل دون رفع الضغط عنها، وكذلك لا تستطيع الدنا أن تُضاعف ذاتها في هذه الحال. وإذا استمرّ الحال على هذا المنوال فستتوقف الحياة. لذا وجب أن تكون ثمّة وسيلة لرفع هذا الضغط لإدامة العمل في سبيل البقاء. وللنفاذ إلى مناطق الدنا وجب أنْ تكون إحدى مناطق الهستون (متحوّرة) وهنا يأتي دور مجموعة الأستيل Acetyl group  التي ترتبط بالحامض الأميني لآيزين الموجود في ذيل الهستون البارز بواسطة الخميرة (إنزايم) هِستون أسيتليس Histone acetylase بما يُسمّى أسيتيليشن (إضافة مجموعة الأستيل) أو نستطيع تسميتها (أستلة) للتبسيط. هذه العملية تدفع الدنا بعيداً عن الهستـون لتتمكّن من التضاعف. ولعكس هذه العملية تأتي خميرة أخرى تسمّى هستون دي أستيليس Histone deacetylase لتُـزيح الأستيل من الهستون فتغلق النفاذ إلى الدنا. وتتكرّر هاتان العمليتان دوماً في الحال الطبيعية. في الحالة الأولى، الأستلة، يُصبح الكروماتين فعّالاً ويُسمّى يو كروماتين Euchromatin . وفي الحالة الثانية يكون الكروماتين (خاملاً) ويُسمّى

هيتروكروماتين Heterochromatin . والأخير له فائدة منع الترانسبوزونات من النفاذ إلى ماكنة استنساخ الدنا وغرسها نسخها المتضاعفة مما يؤدّي إلى التداخل في وظائف الدنا. أمّا إذا كان ثمّة خطأ في بقاء أو ديمومة الأستلة أو في عدم إزاحتها، فسيكون التشوّه والعاهات والمرض وربّما الموت.

أمّا المثيليشن (إضافة مجموعة المثيل) فيكون على الهيستون الذي لم تنله الأستلة، حيث ترتبط هذه المجموعة بالقاعدة سايتوسين القريبة من القاعدة گوانين فتثبّط ذلك الجين عن عمله، وهذا جيّد بحدّ ذاته إنْ لم نكن بحاجة إلى إفصاح ذلك الجين في ذلك العضو (حيث تتخصّص الخلايا) ولكن سيكون أمراً سيّئاً جدّا إذا ارتبط المثيل بالجينات قامعة الورم، حيث يمنعها من القيام بمهمّتها فيكون السّرطان، أو جينات الدوبامين (هورمون المسرّة والفرح) فستكون الكآبة، أو جينات الناقل الكيميائي سيروتونين فسيسبّب الكآبة والمزاج المتقلب في سلوك الفرد اجتماعيّاً. 

اضافة الأستيل إلى الحامض الأميني لايزين وإزاحته منه.

د. بهجت عباس